[Le point sur...] La responsabilité des audits des substances actives à usage pharmaceutique chez le fournisseur

En vertu de la législation européenne, le titulaire d'une autorisation de fabrication est tenu de se conformer aux principes et lignes directrices édictés par les bonnes pratiques de fabrication ("BPF") pour les médicaments à usage humain et de n'utiliser comme matières premières à usage pharmaceutique que des substances actives et certains excipients (appartenant à une liste européenne non finalisée à ce jour) fabriquées en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication spécifiques de ces substances (article 46, alinéa f, de la Directive (CE) 2004/27 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 N° Lexbase : L1899DYY, modifiant la Directive 2001/83/CE, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain N° Lexbase : L4483BHI). La décision de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) du 6 juillet 2007 et son annexe (BO n° 2007/8 du 15 septembre 2007) transposent en droit français la partie II des bonnes pratiques de fabrication européennes en conformité avec l'article L. 5138-3 du Code de la santé publique (N° Lexbase : L7663HWQ), dans sa rédaction issue de la loi n° 2007-248 du 26 février 2007, portant diverses dispositions d'adaptation au droit communautaire dans le domaine du médicament (N° Lexbase : L5161HUP).

A ce jour, il est possible de distinguer différents opérateurs, intervenant dans le processus de mise sur le marché d'un médicament et pouvant être considérés comme responsables de sa commercialisation sur un plan civil :

- le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ;

- l'exploitant de l'AMM ;

- et, le fabricant du médicament.

Ainsi, le fabricant du médicament ou le titulaire de l'AMM ou encore l'exploitant, s'il est directement fournisseur de matières premières chez son fabricant de médicament, doit s'assurer que le ou les fournisseur(s) de matières premières à usage pharmaceutique fabrique(nt) conformément aux BPF des substances actives, en diligentant, notamment, des audits qualité chez le fournisseur.

Les audits auprès des fournisseurs peuvent être réalisés :

- soit par le donneur d'ordre (audits internes) régulier, c'est-à-dire le titulaire de l'AMM, l'exploitant ou le fabricant du médicament ;

- soit par un tiers mandaté par le donneur d'ordre dans le cadre d'une sous-traitance (audits externes), cette relation étant encadrée par un contrat et/ou un cahier des charges ;

- soit par une mutualisation de plusieurs donneurs d'ordre ou d'auditeurs externes de manière à alléger les audits et la fréquence chez les fournisseurs.

Ce principe non décrit dans la réglementation est formalisé également dans un contrat pour assurer la confidentialité liée au produit.

En pratique, le problème de la responsabilité de ces audits survient véritablement lorsque les titulaires d'une AMM sous-traitent la fabrication d'un médicament, notamment pour les contrats conclus avant l'adoption de la Directive 2004/27/CE et encore en cours d'exécution, qui ne prévoient pas l'obligation d'audits.

En effet, lorsqu'un tiers est impliqué dans un accord de fabrication ou dans un contrat de sous-traitance de fabrication de médicaments, la question de la responsabilité du contrôle de ce fournisseur se pose rapidement. La situation est souvent complexe car la plupart des fournisseurs de substances actives se situent hors de l'Union européenne.

Aucun texte légal ne précise à qui incombe l'obligation d'auditer ce fournisseur en cas de sous-traitances multiples.

Néanmoins, le texte des BPF du médicament soulignent certaines obligations incombant au fabricant de médicaments :

- article 5.25 : "L'achat de matières premières est une opération importante qui requiert un personnel possédant une connaissance particulière et approfondie des fournisseurs" ;

- article 5.26 : "Les matières premières ne doivent être achetées qu'auprès de fournisseurs agréés,..." ;

- article 7.12 : "Le contrat doit définir clairement qui est responsable de l'achat des matières premières et des articles de conditionnement, de leur contrôle et de leur acceptation, de la décision d'entreprendre la fabrication et les contrôles de qualité, y compris les contrôles en cours de fabrication et qui est responsable du prélèvement d'échantillons et de l'analyse" ;

- enfin, les BPF du médicament précisent à l'intention du donneur d'ordre, souvent le titulaire d'AMM, à l'article 7.3  qu'"il appartient au donneur d'ordre d'évaluer la capacité du sous-traitant à réaliser correctement le travail demandé ; il est aussi de sa responsabilité de s'assurer, par contrat, que les principes des bonnes pratiques de fabrication décrites dans ce guide sont respectés".

Ainsi, il est donc préférable que le contrat liant le donneur d'ordre au fabricant de médicament définisse, en particulier et le plus précisément possible, quelle est la partie chargée de l'audit des matières premières à usage pharmaceutique chez le fournisseur.

Sur un plan juridique, il s'agit ici d'un cas où les textes font peser une véritable obligation de résultat sur le donneur d'ordre.

Ce mécanisme juridique a pour conséquence, par ailleurs, de créer une véritable atténuation, de fait, de la responsabilité du sous-traitant à l'égard des autorités compétentes, dans la mesure où, si le contrat de sous-traitance détermine précisément les obligations de chacune des parties, seul le donneur d'ordre répond de l'obligation de conformité aux BPF à l'égard de ces autorités, le sous-traitant étant quant à lui épargné d'une telle responsabilité par le mécanisme de la sous-traitance. Le sous-traitant n'en reste pas moins contractuellement responsable à l'égard du donneur d'ordre de l'exécution de ses obligations.

Il est, par ailleurs, le premier responsable civilement en cas de dommage subi par un consommateur du fait du médicament, pour défaut de son produit sur le fondement des articles 1386-1 (N° Lexbase : L1494ABX) et suivants du Code civil.

Dans le silence du contrat de sous-traitance, il pèse de plus sur le sous-traitant un véritable devoir de vigilance obligeant ce dernier à procéder lui-même aux audits chez le fournisseur.

En effet, sa responsabilité contractuelle peut être engagée par le donneur d'ordre sur le fondement du non-respect de son obligation de livrer au donneur d'ordre des produits répondant aux spécifications convenues expressément dans le contrat de sous-traitance ou le cahier des charges.

En l'absence de texte plus précis sur l'identité du débiteur de l'obligation d'audits chez le fournisseur, il convient de se référer aux conventions entre les parties afin de prévenir tout litige sur la répartition de la charge des audits de matières premières à usage pharmaceutique. Dans ce contexte, on ne saurait toutefois que conseiller aux titulaires d'une AMM de procéder, eux-mêmes, aux audits seuls ou accompagnés chez les fournisseurs de matières premières, afin de pouvoir justifier, auprès des autorités compétentes, du respect des bonnes pratiques de fabrication.

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